平均C,T值与肿瘤微血管CT成像征预测早期浸润性肺腺癌的价值

张 俊，尹雪梅，李文菲，李晓超，李英杰，刘德丰

（1.河北省秦皇岛市第一医院医学影像科，秦皇岛 066000；
2.河北省秦皇岛市第一医院病理科，秦皇岛 066000）

肺癌是目前全球总人口发病率及死亡率均最高的恶性肿瘤[1]，对肺癌早发现及早诊治尤为重要。近年来随着多排螺旋CT低剂量和薄层高分辨技术在胸部疾病筛查中的普及应用，肺磨玻璃结节（ground-glass nodule，GGN）的检出率不断升高[2]。目前大部分研究发现肿瘤性GNN多为早期肺腺癌[3]。准确分析和判断早期肺癌的浸润性对患者的诊疗方式及预后有着极其重要的指导作用；
目前GGN浸润性的诊断主要基于术后病理免疫组化[4]。最新研究[5-7]表明，GGN密度的增高、肿瘤内微血管的异常改变都提示病变浸润性的可能增加，本文通过对浸润前病变及浸润性病变组的平均CT值及肿瘤微血管CT成像征进行回顾性分析，预测病变的早期病理浸润性，以提高对早期浸润性肺腺癌的诊断效能。

1.1 临床资料

回顾性分析本院2017年1月至2021年1月经手术后病理证实的早期肺腺癌患者的病历资料，CT表现为孤立GGN。GGN纳入标准：1）最大长径<3 cm（HRCT图像肺窗测量病变大小）；
2）结节类型分为纯磨玻璃密度（pure ground-glass opacity，pGGN）及混合磨玻璃密度（mixed groundglass opacity，mGGN）结节，pGGN在肺窗表现为肺内局限性的淡薄磨玻璃密度增高影，不遮蔽支气管和血管影，其内无实性密度增高影，纵隔窗未能显影；
mGGN在肺窗表现为病变内含有实性密度增高影的磨玻璃密度影。最终纳入167例患者，其中男性47例，女性120例，年龄24～83岁，平均年龄（57.30±8.73）岁。病例临床TNM分期均为T1N0M0，且术前无任何针对肿瘤治疗史；
依据病理类型分为浸润前病变组（不典型瘤样增生-原位腺癌）65例和浸润性病变组（微浸润腺癌-浸润性腺癌）102例。

1.2 检查方法

检查设备采用GE64排螺旋CT（optima CT750）、GE Bright Speed 16排螺旋CT、Philips Brilliance 16排螺旋CT扫描机。扫描参数为:管电压100～120 kV，管电流110～450 mAs。螺旋扫描层厚5 mm，层间距5 mm，重建层厚1.25 mm，层间距2 mm。图像条件：肺窗，窗宽/窗位1 500 HU/-500 HU；
纵隔窗，窗宽/窗位350 HU/40 HU。

1.3 CT图像与病理分析

经过2名具有高年资胸部CT影像诊断工作经验的医生独立对图像GGN进行病变CT值的测量并取两者的平均值，对病变内肿瘤微血管CT成像征进行分析，在出现诊断不一致的情况下，与第3位胸部影像诊断专家相互讨论，协商后达成一致意见并记录。

病变CT值的测量标准：选择薄层肺窗图像中病变最大横截面积的层面，在此层面对病变绘制圆形感兴趣区（ROI），ROI的面积应大于病变最大横截面积的60%，并选取ROI面积内的CT平均值。测量时尽可能避开病变内的血管、支气管、空泡成分及病变边缘区域。

肿瘤微血管CT成像征的分析、提取标准[8]：在薄层肺窗图像利用曲面重建（CPR）、最大密度投影（MIP）等后处理技术，从多角度全方位分析病变内微血管的改变。肿瘤微血管CT成像征分为四型：Ⅰ型，孤立GGN内无血管穿行；
Ⅱ型，血管穿行于GGN内，无走行异常、增粗、增多等改变；
Ⅲ型，单支血管穿行于GGN内，病灶内微血管走行僵直、扭曲、增粗（比同支近端或周边同级血管管径增粗）；
Ⅳ型，两支及以上血管穿行于GGN内或单支血管于病灶内分支增多并可形成交通，部分血管管径不规则，可增粗、狭窄、截断等；
将Ⅰ型和Ⅱ型病变内血管无异常改变命名为肿瘤微血管CT成像征阴性，将Ⅲ型和Ⅳ型命名为肿瘤微血管CT成像征阳性。

根据2011年新版国际多学科肺腺癌分类，对不典型腺瘤样增生（AAH）、原位癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IAC）进行病理诊断和分类。通过胸腔镜或开胸手术切除GGN，最后一次胸部CT与病理评估的间隔为0～12 d，平均间隔为6 d；
标本固定于10%甲醛溶液中，石蜡包埋。对苏木精-伊红染色切片进行分析，所有组织学准备和分析由2名高级职称医生进行；
在出现分歧的情况下，与第3位病理学家相互讨论、协商后达成共识。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件、MedCalc15.2.2软件对数据进行统计学分析；
计数资料用频数或%表示，采用χ2检验比较两组肿瘤微血管CT成像征的差异；
计量资料先进行正态分布Shapiro-Wilk检验，不服从正态分布的采用M（P25，P75）表示，并选用非参数两独立样本Mann-WhitneyU检验比较两组平均CT值是否存在差异，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，通过最大约登指数（YI）确定平均CT值最佳截断值及平均CT值、肿瘤微血管CT成像征及联合指标对于诊断浸润性病变的灵敏度、特异度、YI、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）、阳性似然比（PLR）、阴性似然比（NLR）、曲线下面积（AUC）及95%置信区间（95%CI）。P≤0.05为差异有统计学意义。

2.1 平均CT值及肿瘤微血管CT成像征在不同病理分组中的比较

平均CT值及肿瘤微血管CT成像征阳性在不同病理分组中比较，差异均有统计学意义（P均＜0.001），见表1。

表1 浸润前病变组和浸润性病变组肿瘤微血管CT成像征及平均CT值比较

2.2 平均CT值、肿瘤微血管CT成像征及联合指标预测早期浸润性肺腺癌GGN的价值

结果显示，平均CT值、肿瘤微血管两者CT成像征单项分析指标的诊断效能均较高，联合后的特异度、YI、PLR及AUC均高于单项指标；
诊断早期浸润性肺腺癌GGN的最佳平均CT值的截断值为-519 HU；
平均CT值、肿瘤微血管CT成像征及两者联合后在预测早期浸润性肺腺癌的最佳诊断效能中差异均有统计学意义（P均＜0.001），见表2、图1。

图1 肿瘤微血管CT成像征、平均CT值及联合指标鉴别浸润前与浸润性病变组的ROC曲线

表2 平均CT值、肿瘤微血管CT成像征及联合指标预测早期浸润性肺腺癌的最佳诊断效能分析

随着低剂量螺旋CT薄层重建技术及人工智能肺结节软件的临床应用，肺结节的检出率明显上升[9]，同时随着肺结节多学科联合诊治团队（MDT）快速发展，肺结节的诊疗越来越受到关注。不同病理类型肺腺癌GGN诊疗方式不同，对于浸润前腺癌GGN只需随访复查；
对于IAC的GGN一般建议手术切除；
因而早期肺腺癌GGN术前浸润性的评估至关重要[10]。

本研究通过对65例浸润前病变和102例浸润性病变的平均CT值和肿瘤微血管CT成像征进行比较分析两者的最佳综合诊断效能，结果表明，平均CT值和肿瘤微血管CT成像征对于鉴别不同病理分类差异有统计学意义，同时对预测早期浸润性肺腺癌GGN均有较高的鉴别诊断效能；
本研究通过病变平均CT值联合肿瘤微血管CT成像征评估早期浸润性肺腺癌GGN的诊断效能，结果显示联合指标可以提高早期浸润性肺腺癌GGN的鉴别诊断效能，优于单独采用平均CT值及肿瘤微血管CT成像征的诊断效能。

既往研究[11]表明，CT值能够间接反映肿瘤性GGN的病理改变，肿瘤细胞增殖越多，肿瘤细胞填充肺泡腔的密集度越大，肺泡腔含气体积越小，病变在CT图像上的密度就越高。有研究[12-13]发现，CT值能定量评估肺腺癌GGN的浸润性；
Lim等[12]研究表明，浸润性GGN的平均CT值［（-507.0±109.1）HU］高于浸润前GGN［（-626.0±84.4）HU］。代平等[13]研究表明，平均CT值在鉴别浸润前病变组与浸润性病变组之间差异有统计学意义，平均CT值的最佳截断值为-557 HU，诊断浸润性病变的灵敏度、特异度及AUC分别为86.2%、93.7%、0.945。本研究结果显示，浸润性病变组的平均CT值高于浸润前病变组；
平均CT值在不同病理分类中比较，差异具有统计学意义，并且预测早期浸润性肺腺癌GGN诊断效能的灵敏度、特异度及AUC分别为81.4%、84.1%、0.898，最佳截断值为-519 HU，与上述文献报道基本一致。本研究还发现，12例浸润前病变平均CT值较临界值增高，术后病理结果提示病变内可能发生炎性细胞浸润、肺泡出血、肺泡间质增生、肺泡塌陷等其他非肿瘤细胞浸润的良性表现，引起病变内密度增高，并不是真正的肿瘤细胞浸润导致的密度增高；
19例浸润性病变者平均CT值较临界值减低，可能是由于病变浸润区域占比较小，CT图像密度增高并不太明显；
因此单纯凭借病变CT值很难诊断上述病变的浸润性，需要结合其他相关指标进一步提高早期IAC的诊断效能。

Chang等[14]研究发现，早期肺腺癌GGN内部微血管的异常改变在薄层高分辨CT图像上可以有相关的影像特征。Gao等[15]研究发现，肺GGN内血管扭曲、增粗等异常改变倾向恶性。杨越清等[16]研究认为，肿瘤内部微血管的异常改变常提示病变的早期恶性征象，随着早期肺腺癌GGN浸润程度的加重，病变内部出现肿瘤微血管的异常改变也会增多。肿瘤侵犯血管并促使新生血管生成或脉管系统重塑是一些恶性肿瘤最早发生的病理组织学改变之一[17]。对于肺恶性肿瘤组织内微血管异常改变的病理机制，也有学者[18-21]认为可能是由于病变内肿瘤细胞向小叶间质浸润生长，刺激肺泡间质纤维成分增生，造成肺泡间隔增厚变形，同时由于肿瘤细胞增殖旺盛，细胞的营养需求增加，肿瘤细胞释放血管生成因子等促进新生异常血管生成，进而导致病变内部血管结构的改变。本研究结果表明，早期浸润性病变组中有87.25%的肿瘤微血管CT成像征阳性，肿瘤微血管CT成像征在鉴别两组不同病理分类中存在显著差异，并且肿瘤微血管CT成像征预测早期IAC的GGN综合诊断效能参数均较高。

本研究尚存在不足之处。首先，纳入的所有研究样本均为回顾性研究及术后病理证实的病例，在病例的纳入标准中存在选择偏倚。其次，病变CT值的测量为人工勾画，由于勾画的兴趣区并不能完全避开病灶内的小分支血管及支气管等，所测结果可能包含部分正常的血管及支气管的密度CT值，导致部分病变结果存在误差。最后，由于病理切片为离体组织结构图像，病变间质内的血管在切片上显示为无活性的断面图像，因此病理切片图像未能评估病变的整体形态及生物学活性改变，同时也不能完全证实病变内的肿瘤微血管CT成像征反映的血管异常改变，肿瘤微血管CT成像征的具体成因还需要进一步相关研究证实。

综上所述，本研究综合分析了肿瘤微血管CT成像征、平均CT值及两者的联合应用预测早期浸润性肺腺癌GGN的诊断价值，平均CT值、肿瘤微血管CT成像征及两者的联合应用预测早期浸润性肺腺癌GGN均有较高的诊断价值，联合指标的综合诊断效能优于单项指标。

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