莪仙化斑汤对斑块型银屑病患者白细胞介素-23、白细胞介素-17A及血管内皮生长因子的影响

程 静 张慧丽 孙占学

(1 北京中医药大学东方医院，北京，100078；

2 北京中医药大学第三附属医院皮肤科，北京，100029)

银屑病是免疫相关的炎症性皮肤病，其发病机制尚未阐明，多认为是在遗传背景下，多种环境因素(感染链球菌、接触潮湿环境、精神紧张、食用辛发食物等)诱导免疫应答，进而导致角质形成细胞异常增殖、真皮血管新生引发本病[1]。新近研究表明白细胞介素-23(Interleukin-23，IL-23)/辅助性T细胞17(T Telper Cell 17，Th17)轴是银屑病炎症发生的关键环节[2]，抑制该通路可有效改善银屑病症状，成为治疗的新靶点[3]。

斑块型银屑病属寻常型银屑病的一种，皮损肥厚、边界清楚，病情迁延不愈，常见且难治。现代中医多从血燥、血瘀、卫阳郁闭、痰湿等多角度论治斑块型银屑病，治疗分别以活血润燥、祛湿化痰、宣阳解郁为法[4]。莪仙化斑汤为北京中医药大学第三附属医院孙占学主任医师基于名医经验及临床实践创立的经验方，由莪术、威灵仙、当归、土茯苓、生槐花、生地黄组成，功效为凉血解毒，活血消斑，治疗斑块型银屑病临床疗效肯定。本研究通过比较血热瘀阻型斑块型银屑病患者治疗前后的症状、体征、银屑病皮损面积和病情严重程度指数(Psoriasis Area and Severity Index,PASI)评分、皮肤病生命质量指数(Dermatology Life Quality Index，DLQI)评分、视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale，VAS)评分及其对血清IL-23、IL-17A及血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)水平的影响，探讨莪仙化斑汤治疗斑块型银屑病的临床疗效及对IL-23/Th17轴的调控作用。

1.1 一般资料 选取2018年12月至2020年12月北京中医药大学东方医院皮肤科就诊的符合纳入标准的银屑病患者64例作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组32例。在为期4周的研究中，2组各脱失病例2例，最终有效病例每组30例。观察组年龄26～65岁，平均年龄(47.17±12.72)岁，病程12～240个月，平均病程(118.17±69.16)个月；
对照组年龄18～61岁，平均年龄(43.77±16.29)岁，病程6～240个月，平均病程(135.13±82.42)个月，2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经北京中医药大学东方医院临床研究伦理委员会审批同意(伦理审批号：JDF-IRB-2019036802)。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：参照《中国银屑病诊疗指南(2018完整版)》[1]诊断标准实施。中医诊断标准：参照《中国银屑病治疗专家共识(2014版)》[5]制定斑块型银屑病血热瘀阻证的中医证候诊断标准：皮损斑块状，色红，鳞屑较厚，情志不畅，心烦口干，瘙痒明显，大便或干或结，小便色黄，舌红或紫，或伴瘀点瘀斑，脉涩或数。

1.3 纳入标准 1)年龄18～65岁；
2)符合以上述诊断标准；
3)皮损面积<30%者；
4)近2月未使用激素、生物制剂、免疫抑制剂者；
5)患者及家属知情同意。

1.4 排除标准 1)皮损局限在头面部或者外阴部位者；
2)合并有心血管、肝、肾疾病及严重免疫功能低下；
3)对本研究用药过敏者；
4)妊娠或哺乳期妇女；
5)精神疾病患者。

1.5 剔除与脱落标准 1)资料不全者；
2)发生严重不良反应者；
3)失访者；
4)主动退出研究者。

1.6 治疗方法 基础治疗：2组均进行患者教育，包括治疗期间不得使用其他治疗银屑病药物，忌食辛辣刺激及海鲜发物，不接触潮湿环境，避免过度劳累及情绪波动等。予卡泊三醇软膏(爱尔兰利奥制药有限公司，爱尔兰，进口药品注册证号：H20100803)外用，取适量药膏涂抹皮损处，2次/d。用药4周。观察组：加用莪仙化斑汤(药物组成：莪术15 g、威灵仙10 g、当归15 g、土茯苓30 g、生槐花15 g、生地黄20 g，剂型采用中药配方颗粒，购于北京康仁堂药业有限公司)口服，组方可根据患者病情适当加减，2次/d，用药4周。对照组：加用复方青黛胶囊(陕西医药控股集团天宁制药有限责任公司，国药准字Z20010157)口服，4粒/次，3次/d。用药4周。

1.7 观察指标

1.7.1 PASI评分 根据患者皮损面积、鳞屑、红斑、浸润评分的分值计算PASI数值，选用PASI评估银屑病的严重程度，PASI分值<3分为轻度，PASI分值3～10分为中度，PASI分值≥10分为重度[6]。

1.7.2 DLQI问卷调查 对2组患者治疗前后生命质量进行DLQI问卷调查，评估患者自觉症状、心理情况、日常工作、学习生活、体育锻炼、人际关系、衣服选择、性生活等方面，评价银屑病对患者生命质量的影响程度，每个问题计0～3分，0分代表无影响，3分代表影响非常多，分值0～30分[7]。

1.7.3 VAS评分 采用可视化数字量化表，使患者根据自身情况评估瘙痒程度，得出VAS评分，分值0～10分，瘙痒程度越严重，分值越高，10分为重度瘙痒，不可忍受[8]。

1.7.4 血清IL-23、IL-17A及VEGF水平 观察组及对照组患者均于治疗前后晨空腹抽取静脉血5 mL，2 000×g离心10 min，留取血清待测，于上海蓝基生物科技有限公司购买IL-23、IL-17A及VEGF试剂盒，采用酶联免疫吸附试验法测定血清炎症介质水平。

1.7.5 安全性指标及不良反应 治疗前及治疗4周后抽取2组患者静脉血，于北京中医药大学东方医院检验科进行血常规及肝肾功能检测，若研究过程中患者出现不良反应及时处理并记录。

1.7.6 随访 研究结束后，对治疗有效的患者进行连续3个月的随访，记录患者皮损面积及PASI评分，评估并记录患者的复发情况[9]。

1.8 疗效判定标准 疗效参照PASI评分及《中药新药临床研究指导原则》进行评价。PASI评分下降>90%为治愈；
PASI评分下降70%～90%为显效；
PASI评分下降50%～69%为有效；
其余为无效[10]。

2.1 2组患者临床疗效比较 观察组总有效率大于对照组有效率，观察组疗效更佳(χ2=4.36，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较[例(%)]

2.2 2组患者治疗前后PASI、DLQI、VAS评分比较 2组患者治疗前各评分指标差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗结束后，2组患者PASI、DLQI、VAS评分均有显著改善(P<0.05)；
观察组PASI、DLQI、VAS评分改善程度明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者PASI、DLQI、VAS评分比较分)

2.3 2组患者血清IL-23、IL-17A、VEGF比较 治疗结束后，2组IL-23/Th17轴相关炎症介质有显著下降(P<0.05)，观察组下调炎症介质IL-23、IL-17A、VEGF水平优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血清IL-23、IL-17A、VEGF比较

2.4 安全性分析 治疗过程中，复方青黛胶囊组有1例出现轻度恶心症状，追问病史患者诉有慢性胃炎病史，空腹服药引起，嘱患者饭后服药，症状缓解。莪仙化斑汤组未见不良反应，2组安全性指标均未见异常。

2.5 随访结果 治疗结束后，随访3个月，莪仙化班汤组复发2例；
复方青黛胶囊组复发3例，复发原因有感冒、加班熬夜、食用羊肉等。莪仙化斑汤组复发率较对照组低，但差异无统计学意义(χ2=0.729，P>0.05)。见表4。

表4 2组患者复发情况比较[例(%)]

近年来研究表明银屑病的发病与IL-23/Th17轴密切相关[11]。目前认为银屑病是一种Th17介导，由IL-23作为驱动因素的免疫性皮肤病[12]。IL-23由树突状细胞(Dendritic Cells，DC)和巨噬细胞产生，可以诱导Th17活化并释放致炎的Th17细胞因子并作用于角质形成细胞(Keratinocyte，KC)[2,13]，导致表皮增生、棘层肥厚和角化过度，而KC则又可以产生更多的IL-23及多种炎症介质如VEGF、IL-8、防御素及抗菌肽等，VEGF促进血管内皮细胞增殖、迁移，最终导致新血管生成[14]。以上表明，IL-23/Th17轴在银屑病发病发挥正反馈循环作用，并通过这种方式维持并放大慢性炎症病变过程，加重银屑病病情。针对IL-23/Th17轴的靶向治疗成为银屑病治疗的研究热点，生物制剂可以有效改善银屑病症状，近年来中医药被报道在抑制IL-23/Th17轴，减轻银屑病炎症方面具有明显优势。

中医学称银屑病为“白疕”，古籍文献中又有“牛皮癣”“松皮癣”“干癣”“银钱风”等名称[15]。斑块型银屑病患者素体血热炽盛，属“太阳火形之人”，表现为体格壮实、筋骨强健、躁动不安、情绪暴躁等阳盛特征，易于形成“内郁”[16]；
或外邪侵袭，卫阳郁闭；
或因大量食用发物；
或因情志不畅，五志过极，郁火内生，导致体内热毒炽盛，气血流窜于肌肤，肌肤出现红色丘疹，血热生风化燥，则见皮肤瘙痒，形成层层鳞屑；
热邪熬炼营血，阴虚血燥，血行不畅形成血瘀，日久皮损呈暗红斑块状改变，浸润肥厚。北京中医药大学第三附属医院孙占学主任医师不仅针对斑块型银屑病的皮损特点进行辨证分析，更从组织病理角度观察，认为其真皮乳头血管增生，扩张迂回，通透性增加，棘层肥厚，表皮突出下延，与中医“血热瘀阻证”相关[17]，提出斑块型银屑病发病以“血热”为始动因素，“瘀血”内生，血热瘀血互结为病情反复，迁延难愈的关键因素，斑块型银屑病基本病机为血热瘀阻。研究表明，与正常人群比较，血热证、血瘀证银屑病患者外周血Th17细胞相关细胞因子如IL-23、IL-17及VEGF明显升高，而分别给予清热凉血、益气活血方治疗，IL-23、IL-17表达水平可显著降低[18-19]。

孙占学主任医师针对斑块型银屑病血热瘀阻的关键病机，指出治疗应以凉血活血为法，拟定“莪仙化斑汤”治疗顽固性斑块型银屑病，具有一定临床疗效。莪仙化斑汤由莪术、威灵仙、当归、土茯苓、生槐花、生地黄组成，方中莪术辛散苦泄又兼温通，主归肝经血分，又入气分，功擅散瘀行气，威灵仙辛散温通，性猛善走，有通行十二经脉之效，两药合用，行气活血，使气行则血行，血行则风自灭；
当归味甘而辛，活血散瘀；
土茯苓清热解毒除湿；
生槐花性属寒凉，可清热凉血泻火；
生地黄甘寒质润，入营血分，可清热凉血，滋阴润燥，诸药合用共奏凉血解毒，活血消斑之效。

现代药理研究表明，莪术主要成分是莪术油，有抗炎、抑制血栓形成的作用，莪术醇提取物可调控炎症介质水平，改善银屑病症状[20]；
威灵仙具有抗炎、减少多种炎症介质表达、抑制T细胞增殖、抗菌、免疫抑制等作用[21]；
当归可增强免疫力、抑制炎症、抗菌，当归多糖可通过抑制角蛋白K17，从而抑制KC增殖[22]；
土茯苓所含有效成分落新妇苷，具有明显抗炎、抑制细胞免疫的作用，研究表明落新妇苷可以通过抑制Th17相关炎症，降低VEGF的表达改善银屑病皮损[23-24]；
生槐花不仅抗炎、抗菌、抗氧化，还具有增强免疫力等功效[25]；
生地黄有效成分地黄苷具有增强体液免疫及细胞免疫功能[26]。本研究结果显示，莪仙化斑汤治疗斑块型银屑病疗效优于复方青黛胶囊，治疗后观察组患者血清IL-23、IL-17A及VEGF水平下降明显(P<0.05)，这说明莪仙化斑汤能明显改善患者的皮损、自觉症状及生命质量，推断原因可能与调控血清中IL-23、IL-17A及VEGF水平，从而抑制IL-23/Th17轴相关炎症反应有关。

综上所述，莪仙化斑汤的治疗符合斑块型银屑病患者“血热瘀阻”的病机特点，可以改善斑块型银屑病患者的临床症状及体征，临床疗效显著，可提高患者生命质量，减少复发，降低外周血中IL-23、IL-17A及VEGF水平，其作用机制可能与调节IL-23/Th17轴有关。需指出的是，此研究所选取IL-23/Th17轴相关炎症介质不够全面，样本量少，莪仙化斑汤治疗斑块型银屑病的确切机制证据不够充分，开展更全面的研究是我们进一步的方向。

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