抗苗勒管激素与多囊卵巢综合征的关系

赵倩，周抒

血清抗苗勒管激素（anti-müllerian hormone，AMH）最早于1947 年被发现，其命名源于其通过诱导苗勒管退化在男性性别分化中发挥作用，是一种分子质量为140 ku 的糖蛋白，属于转化生长因子β超家族[1]。AMH 由颗粒细胞分泌，在原始卵泡中不表达，而在初级卵泡、次级卵泡、窦前卵泡和早期窦卵泡中大量表达，随着卵泡增大，其表达逐渐下降，女性60%的血清AMH 来自直径为5～8 mm 的卵泡[2-3]。AMH 的主要生理作用包括：阻止原始卵泡募集，避免原始卵泡池过早耗竭；
通过抑制卵泡对卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）的反应，遏制生长卵泡的周期性募集；
抑制卵泡颗粒细胞芳香化，阻碍雄激素转化为雌激素，从而维持低水平的雌二醇[4]。由于产生AMH 的窦前卵泡和小窦卵泡数量与卵巢中始基卵泡数量呈正相关[5]，因此血清AMH 水平常用于反映卵巢储备功能。多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者AMH 水平明显增高[6]，但是这些患者大多面临着不孕不育的困扰，并未表现出与高水平AMH 相匹配的生育潜能。原因可能是PCOS 患者AMH 水平升高不仅与窦卵泡数量过多有关，还与单个窦卵泡产生的高水平AMH 有关[7]。但是AMH 在PCOS 中的应用前景依然广阔，越来越多的研究证实，AMH 参与PCOS 的发病，与妊娠结局相关，更有学者提出将AMH 作为PCOS 的诊断标准。现就AMH 对PCOS 的发病、诊断及妊娠结局的影响进行综述。

PCOS 病因和发病机制复杂，尚不明确，表现为下丘脑-垂体-性腺轴紊乱，由此延伸出PCOS 神经内分泌起源学说，AMH 参与其中并可能贯穿PCOS整个病理过程，通过复杂的激素相互作用、自噬机制等调控卵泡发育。此外，有学者提出PCOS 的表观遗传修饰学说，AMH 及其受体（anti-Müllerian hormone receptor，AMHR）的基因改变也是目前的研究热点。

1.1 AMH 与PCOS 患者卵巢原始卵泡发育有关目前主流观点认为原始卵泡处于“静息”状态，维持原始卵泡池的大小。Du 等[8]对卵泡密度进行分析发现，PCOS 患者原始卵泡的初始数量增加，并与AMH 水平升高相关。提示PCOS 患者存在早期卵泡发育障碍，而AMH 作为PCOS 生物标志物的同时，也可能是PCOS 的重要致病因素之一。既往研究显示PCOS患者的女性子代在青春期前促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）水平正常，但血清AMH 水平显著升高。Sir-Petermann 等[9]发现PCOS 患者女性子代的AMH 水平在婴儿期、儿童期均显著高于健康女性的同龄女性子代。与非PCOS的子代相比，PCOS 患者女性子代出现早期生殖和代谢紊乱的风险增加，这可能是其成年后罹患PCOS 的原因[10]。因此，在有PCOS 患病风险的女性中，AMH水平的升高可能先于黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的升高。基于以上研究，提示AMH 升高是PCOS的重要表现，其在PCOS 发病早期即可出现，是原始卵泡发育障碍进而导致窦前卵泡积聚的结果，同时AMH 升高可能导致疾病的进一步进展。AMH 升高可能是PCOS 主要的病理生理促成因素。但是在PCOS 发病过程中，高AMH 与高LH、高雄激素水平和胰岛素抵抗等之间存在复杂的双向关系，难寻其根源，这也是PCOS 发病机制复杂的原因之一。

1.2 AMH 参与PCOS 的神经内分泌机制多数PCOS 患者LH 水平升高，提示存在GnRH 过度分泌，因此有学者提出PCOS 患者下丘脑神经元失调学说[10]。

AMH 可与其Ⅱ型受体AMHR2 高度特异性结合发出信号，该受体与激活素受体样激酶2（activin receptor-like kinase 2，ALK2）、ALK3 和ALK6 等Ⅰ型受体中的一种异源二聚体结合，增强其磷酸化活性，AMH 与AMHR2 的结合通过Smad 蛋白、β-连环蛋白和核因子κB 途径转导细胞内信号。而AMHR2和AMHR1 之间的相互作用可激活Smad 蛋白，将其转运至颗粒细胞细胞核，促进AMH 的转录并发挥生理效应[11]。AMH 是目前唯一已知的AMHR2 配体，这表明表达该受体的组织可能是AMH 的靶点。Cimino等[12]的小鼠实验显示，AMHR2 在大脑和GnRH 神经元中表达，AMH 可通过血脑屏障，直接刺激位于下丘脑正中隆起GnRH 神经元的放电活动，增加LH分泌。Silva 等[13]观察到产前雄激素化的小鼠出现γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经元和GnRH 神经元的活化。Moore 等[14]在PCOS 小鼠中发现GABA 能神经元通过上调Kisspeptin 水平提高GnRH 脉冲频率，从而使LH 分泌增加。以上动物研究提示高雄激素参与PCOS 的神经内分泌调节。而在Tata 等[15]的小鼠实验中观察到当母体暴露于高AMH环境时，体内睾酮堆积，后代遗传表型发生改变，产生与PCOS 相似的生殖内分泌特征，并且在这些小鼠的中枢神经系统中观察到GABA 能神经元的活化。这提示了PCOS 发病的一种可能机制，AMH-雄激素共同调节PCOS 患者的神经内分泌轴。

综上，AMH-雄激素对PCOS 患者神经内分泌轴的影响不仅是排卵异常、代谢异常等临床表现的基础，还在一定程度上影响子代的性腺轴功能[12]，体现了宫内环境因素的致病作用。值得一提的是，Sir-Petermann 等[9]研究发现高雄激素女性的子代AMH水平升高，而Tata 等[15]发现高AMH 女性的子代雄激素水平升高，进一步提示AMH 与雄激素之间的复杂关系，需进一步验证两者的关联。

1.3 AMH 参与PCOS 的自噬机制近来有研究发现自噬在PCOS 发病机制中发挥重要作用，而AMH参与其中。自噬是真核生物特有的依赖于溶酶体的细胞内降解途径，是细胞维持内环境稳态的重要机制。在正常情况下，卵巢颗粒细胞的增殖与自噬、凋亡处于平衡状态，从卵母细胞的起源到卵泡发育及其退化都需要适当的功能性自噬。自噬是维持卵母细胞发育、卵泡生长和分化、卵泡闭锁和生殖周期所必需的功能[16]。在PCOS 患者卵巢中可观察到颗粒细胞自噬异常激活[17]。在卵泡耗竭的情况下，早期发育卵泡的颗粒细胞产生的AMH 可通过抑制叉头框蛋白O3（forkhead box protein O3，FOXO3）/FOXO3A 磷酸化（FOXO3A 的磷酸化可激活原始卵泡）诱导颗粒细胞自噬，从而参与保护卵巢的原始卵泡池[18]。李小雪等[17]研究显示，PCOS 患者AMH 水平与自噬相关基因BECN1（Beclin 1）的mRNA 水平呈正相关。提示AMH 过高可诱导自噬过度激活，导致窦前卵泡颗粒细胞死亡进而使卵泡闭锁，阻止窦卵泡向排卵前阶段转变，进一步加重PCOS 的卵泡发育障碍。

1.4 PCOS 患者AMH 及AMHR 存在基因层面的改变如前所述，PCOS 患者子代存在高发病风险，实际上其发病不仅要考虑宫内生殖激素暴露（母体高LH、高雄激素水平）等因素影响，还要考虑基因层面的作用。Gorsic 等[19]研究发现部分PCOS 患者存在AMH 及AMHR2 基因变异，而AMH 可通过抑制细胞色素P450C17 酶（cytochrome P450 17 hydroxylase，CYP17）基因的活性降低雄激素生成。此外，PCOS 患者AMH 及AMHR2 基因变异在体外可降低AMH 介导的信号转导，表明AMH 信号转导与PCOS 发病机制有关，但还需要更多研究明确其作用机制。

基因表达的调节还需要通过表观遗传修饰来实现。环境因素可通过诱导表观遗传发生变化而发挥作用，如DNA 甲基化。Zhong 等[20]发现PCOS 患者和正常女性卵巢中AMHR2 基因的分布与表达相似，但PCOS 患者卵巢中的AMHR2 蛋白含量增加，这不仅与PCOS 患者血清AMH 水平升高上调了AMHR2的表达有关，还与AMHR2 基因P3、P4 位点异常甲基化有关，其中P3 位点甲基化程度降低，P4 位点甲基化程度升高。DNA 甲基化异常不仅可促进相关受体蛋白的表达，还可能与基因多态性有关：DNA 低甲基化，基因组稳定性降低，引起基因序列的重排和突变。AMH 及AMHR2 的遗传多态性可能是PCOS的发病机制之一，关于AMHR2 基因位点高甲基化的作用仍需进一步论证。

总之，PCOS 患者可能存在AMH 及其受体基因变异，大脑中AMH 信号转导异常可能潜在参与PCOS 病理生理过程，窦卵泡积聚使得AMH 升高，通过驱动大脑的神经内分泌通路或自噬等途径促进PCOS 进展。但PCOS 是一类复杂的系统性疾病，其病因机制仍有待进一步研究。

2.1 传统PCOS 诊断的局限性《2018 年PCOS 国际循证医学诊治指南》[21]指出，若患者仅表现为月经异常或高雄激素，在排除其他引起高雄激素或排卵障碍疾病的情况下，成年女性B 超发现卵巢多囊样改变（polycystic ovarian morphology，PCOM）即可以诊断PCOS。2003 年鹿特丹标准将PCOM 定义为每个卵巢的窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）＞12个和（或）卵巢体积＞10 mL。然而，经阴道超声检查（transvaginal ultrasound，TVUS）存在一定主观性，部分检查医师未受到AFC 评估的良好培训，且评估方法也未标准化。若患者肥胖或行经腹部超声检查，受腹部脂肪层厚度或憋尿程度等因素影响，卵泡数目可能识别不清。此外，PCOM 的诊断标准随着高分辨率仪器的出现而更新，《2018 年PCOS 国际循证医学诊治指南》便将AFC 临界值改为20 个[21]。PCOM 评估的困难与争议造成部分PCOS 诊断延迟或漏诊，目前亟待寻找一个能够反映PCOM 的可靠指标。

2.2 AMH 诊断PCOS 的可行性与局限性AMH是反映AFC 的最佳标志物，其水平与卵泡数量密切相关[5]。Ran 等[22]的研究也支持这一观点，在PCOS 亚组中，高AMH 与PCOM 的相关性比高雄激素更密切。此外，Abbara 等[6]的研究表明AMH 比AFC 能更可靠地识别PCOS。考虑到AMH 的血清水平几乎不受促性腺激素周期性波动的影响，在月经周期中保持相对稳定，且不受药物影响，AMH 作为PCOS 的诊断标准具有很大的便捷性与稳定性。所以，各国学者提出用AMH 检测代替TVUS 评估PCOM，以简化PCOS 的诊断。Dietz de Loos 等[23]的一项多中心回顾性病例对照研究显示，在25～45 岁欧洲女性人群中，AMH 可以用来评估PCOM，其截断值为3.2 ng/mL（23 pmol/L），敏感度为88.6%，特异度为84.6%，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.936。Lie Fong 等[24]提出确定AMH 阈值的同时还应考虑年龄，随年龄增加，AMH阈值应相应降低。并非所有育龄期妇女的AMH 随年龄增长的下降幅度都相同。研究表明，与非PCOS妇女相比，PCOS 妇女的原始卵泡池以更为缓慢的方式耗竭[25]。Ramezani Tehrani 等[26]研究显示，AMH 预测20～26 岁、27～34 岁和35～40 岁年龄组PCOS 的截断值分别为5.7 ng/mL、4.55 ng/mL 和3.72 ng/mL。

但是，AMH 诊断PCOS 仍有一定的局限性。PCOS 具有复杂的临床异质性，B 型（非多囊型）PCOS患者无PCOM 表现，Dietz de Loos 等[23]研究发现B 型PCOS 患者的AMH 水平与正常人群无明显差异，因此AMH 并不能反映所有表型的PCOS。此外，有研究指出D 型（非高雄型）PCOS 患者的AMH 水平低于A 型（完全型）和C 型（排卵型）[27]。因此，尽管Dietz de Loos 等[23]以3.2 ng/mL 作为AMH 的截断值应用于D 型、A+D 型、A+C+D 型PCOS 具有相似的敏感度和诊断效能，但Dewailly[28]更倾向于以4 ng/mL或4.5 ng/mL 作为AMH 截断值，以减少漏诊。李轶等[29]研究发现AMH 诊断PCOS 的截断值为3.92 ng/mL，敏感度为65%；
进一步将PCOS 患者分为高雄激素和非高雄激素2 个亚型，AMH 诊断高雄激素型PCOS 的临界值为4.23 ng/mL，敏感度达82%，而诊断非高雄激素型PCOS的临界值为3.76 ng/mL，敏感度为64%。因此，将AMH 应用于PCOS 诊断时，应考虑分型的差异。

此外，AMH 水平因检测方法及试剂盒的不同而存在差异。酶联免疫吸附试验因准确性与重复性偏低而逐渐被化学发光法取代，后者的重复性与一致性得到广泛认可。另外，各试剂盒厂家溯源标准不统一，相同样本使用不同品牌的AMH 试剂盒，检测结果存在差异。因此，需要进一步统一标准品，制定统一的参考界值应用于临床。

许多临床研究表明，PCOS 与不良妊娠结局相关，如流产、早产等[30]。目前，预测PCOS 不良妊娠结局的生物标志物研究有限，AMH 水平升高被认为是一个特定危险因素。

3.1 AMH 驱动胎盘功能受损增加流产风险既往研究指出AMH 水平与自然妊娠风险呈负相关[31]。但在包含PCOS 患者的体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）年轻不孕女性（＜35 岁）中，Liu 等[32]发现高AMH 组（3.99～20.20 ng/mL）患者的流产风险高于低AMH 组（1.61～3.98 ng/mL，5.4% vs.2.5%，P=0.015），提示高水平AMH可增加流产风险。Tata 等[15]对孕鼠注射重组人AMH[0.12 mg/（kg·d）] 进行PCOS 小鼠造模，发现与经GnRH 拮抗剂处理的PCOS 孕鼠相比，未处理的PCOS 孕鼠的流产胚胎数量增加，并在其体内检测到低水平的孕酮和雌二醇，猜测PCOS 小鼠流产率升高可能与AMH 抑制胎盘Cyp19a1 和Hsd3b1 表达引起胎盘功能受损有关。目前关于AMH 与PCOS 患者流产风险研究较少，仍需要更多研究验证。

3.2 AMH 可作为早产的预测因子AMH 是目前唯一已知的AMHR2 配体，在雌性小鼠中已经证实AMHR2 在子宫间质表达[33]，在绝经前女性的子宫内膜样本中也发现了AMHR2 的表达[34]。这提示AMH作用于子宫可能引起妊娠妇女早产。2018 年Hsu等[35]首次提出AMH 可作为PCOS 患者的早产预测因子，AMH 水平升高是PCOS 患者自发性早产的独立危险因素，而该研究是基于IVF-ET 人群的研究。Hu 等[7]研究涉及IVF-ET 人群和自然妊娠人群，两类人群中均提示PCOS 患者AMH 水平升高与早产相关。Kaing 等[36]进一步提出，PCOS 患者妊娠早期AMH 水平升高需要警惕的界值为9.3 ng/mL，同时该研究并未发现自然妊娠健康女性的AMH 水平与早产有关。以上研究提示PCOS 患者高水平AMH 与早产有关，并警示育龄期PCOS 患者应在整个妊娠期积极进行产前检查和随访，评估不良妊娠结局风险，从饮食、运动等方面细化管理，必要时积极予以保胎治疗。而AMH 与早产的相关机制目前仍不明确。一方面，鉴于AMH 升高在PCOS 患者群体中具有普遍性，而且产前高AMH 暴露可导致小鼠罹患PCOS，AMH 与PCOS 的病因密切相关，这可能是AMH 可预测PCOS 早产的原因。另一方面，由于AMHR2 在子宫肌层、子宫内膜中均有表达，AMH 可能通过与受体结合抑制子宫肌层的维持、重塑或收缩，同时妊娠早期高水平AMH 可能直接改变蜕膜和胎盘组织，AMH 亦可能影响胚胎早期苗勒管发育，导致妊娠晚期子宫平滑肌细胞伸展受限[35]，这都是AMH 预测PCOS 早产风险的可能原因，仍需进一步研究证实。

AMH 参与PCOS 的发病，可作为PCOS 诊断、预测早产的标志物。与AMH 有关的多种PCOS 病理机制已得到验证，但由于技术、伦理等原因部分实验未能在临床充分开展，AMH 与其他生殖代谢因子在PCOS 发病中的潜在相互作用仍需进一步研究。而关于AMH 预测PCOS 及其早产截断值的制定，则需基于各地区种族特征，针对PCOS 不同表型及年龄段进一步行大样本观察研究，制定相应的标准值，使AMH 更加广泛精准地应用于临床工作中。

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