抑郁症抗炎治疗的研究进展

杨会增,杨程皓

世界范围内抑郁症是导致个体功能残疾的主要原因[1],具有发病率高、异质性强等特点。正确诊断和有效治疗是改善预后、促进康复的重中之重。然而,目前抑郁症的病因学机制仍不明确,治疗应答不充分,严重降低临床诊疗的效率[2]。因此,探索抑郁症的病因学机制和研发更为有效的抗抑郁药物是热点也是难点。目前关于抑郁症的病因学假说主要有单胺能假说、应激假说、神经发生/神经可塑性假说、谷氨酸能假说和免疫/炎症假说[3]。其中,免疫/炎症假说受到越来越多的关注。已开展的大量临床和基础研究探索了炎症因子在抑郁症病因学、病理机制、治疗应答中的作用,对理论研究和临床实践具有重要指导意义。本文就此项内容进行回顾、评述。

早在上世纪八十年代,外周免疫/炎症系统与抑郁症之间的潜在联系就已被提及。1985年Kronfol等[4]首次报道了抑郁症患者外周血白细胞浓度显著高于一般人群；
而后调查发现在炎症性疾病如克罗恩病(Crohn"s disease)、溃疡性结肠炎和囊性纤维化患者群体中,抑郁症的终生患病率、时点患病率均显著高于正常人群[5-6]；
进一步临床观察发现巨噬细胞源性单核因子可诱发健康志愿者出现典型的抑郁症状,并且白细胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)能够激发健康志愿者出现类似于抑郁症的激素水平异常。这些发现最终促成了Smith的“巨噬细胞理论”[7],提出抑郁症与免疫/炎性反应的过度激活有关,外周免疫活化释放炎性因子引起抑郁症相关的各种症状,相关炎症因子主要包括肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor,TNF-α)、IL-6、IL-1β和C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等[8-10]。事实上,免疫/炎症系统与中枢神经系统存在广泛而深入的联系。见图1。

炎症因子生物学特性丰富,不仅参与机体防御反应[11],还涉及神经发生、神经可塑性等生理过程,对支持大脑发育和维护大脑内环境稳态至关重要。因此,免疫/炎症系统的功能失调将对大脑产生重要影响。首先,炎症因子可以影响包括5-羟色胺(5-hydroxyptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)和谷氨酸(glutamate,Glu)在内的多种神经递质的合成、转运和代谢[12]。例如,炎症因子可增加犬尿酸通路中吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)的活性,进而增加色氨酸的降解代谢[13]。色氨酸是合成5-HT所必须的氨基酸,色氨酸的过度降解将引起5-HT合成不足。此外,犬尿酸通路其他降解产物具有神经毒性,可损伤中枢神经系统参与抑郁症的发生[14]。其次,正常状态下下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)通过负反馈机制调节炎症系统的活性,然而在炎症状态下负反馈机制被抑制使得炎症因子水平进一步升高,最终导致糖皮质激素抵抗和炎症因子脱抑制释放的恶性循环[15-16]。此外,炎症因子可以促进生成活性氧自由基,直接损伤抑郁症相关脑区神经元和胶质细胞[17],促发抑郁症状。最后,炎症因子可扰乱Glu重吸收平衡引起细胞外Glu超载。Glu的神经毒性作用可显著降低神经营养因子生成,损伤神经发生和神经可塑性[18]。

除上述经典信号通路,近些年有研究进一步探索了炎症与抑郁症的潜在联系。例如,Zhang等[19]发现人参皂苷通过PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)介导活化小鼠小胶质细胞、增强海马区神经发生从而改善抑郁模型小鼠的抑郁样行为。并且,由于小胶质细胞在炎症反应中的重要介导作用,有人因此提出“抑郁症是小胶质细胞疾病”的概念[20]；
同样,饮食结构对情绪的影响使肠道微生物进入该研究领域,脑-肠轴的概念进一步深化了炎症反应和抑郁症的联系[21]；
Yang等[22]针对难治性抑郁症人群的研究发现大麻素受体基因CNR1多态性与抑郁症易感性和治疗抵抗有关,而大麻素受体与炎症因子信号通路存在广泛联系。可见,炎症因子通过多种途径直接或间接参与抑郁症的发生、发展[23-24]。需要明确的是,抑郁症是一种高度异质性的精神疾病,其临床症状多样,包括免疫/炎症在内的任何假说都难以解释其所有临床表现和潜在的病理机制。

图1 应激、炎症因子和大脑之间的信号连接

基于异常炎症系统与抑郁症发生、发展之间的紧密联系,有观点提出用抗炎药物纠正异常炎症因子水平所引起的相关病理变化可能改善抑郁症状。相关研究证实,联合抗炎药物辅助治疗抑郁症,在促进抑郁症状改善的同时伴随着炎症因子水平的正常化。Raison团队的一项为期12周的随机双盲安慰剂对照的临床研究证实,注射TNF拮抗剂英夫利昔(Infliximab)后伴高炎症活性(hs-CRP>5 mg/L)的难治性抑郁症患者汉密尔顿抑郁评估量表(Hamilton rating scale of depression,HAMD)评分显著降低,并且抑郁症状的改善伴随着hs-CRP水平的显著降低[25]；
同样,难治性抑郁症患者接受氯胺酮治疗后抑郁症状的改善伴随着TNF-α水平的降低[26]；
经无抽搐电休克治疗后抑郁症状得到缓解的患者脑脊液IL-6水平显著低于未缓解者[27]。基础研究进一步探明抗炎治疗改善抑郁症状潜在的病理生理机制。例如,抑郁症动物模型研究发现具有抗炎活性的草药蒲公英可有效改善小鼠抑郁样行为,可能的机制包括抑制炎症反应进而上调脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)基因表达和降低皮质酮水平[28]；
抗抑郁药物氟西汀具有抗炎活性[29],可通过抑制IL-1β和TNF-α活性[30],进而逆转HPA轴功能紊乱[31]、上调谷氨酸转运体-1、降低海马Glu水平来改善抑郁样行为[31]和认知功能[30]。由此看来,具有抗炎活性的抗抑郁药物可能更适用于伴有炎症活性增加的抑郁症患者。但是,Kiraly[32]和Allen[33]等研究显示,难治性抑郁症患者给与具有抗炎活性的氯胺酮治疗后IL-6和IL-1α/IL-8等炎症因子水平变化与抑郁症状改善之间并无显著相关性；
同样,Kagawa等[34]使用抗炎活性的拉莫三嗪治疗抑郁症后发现基础炎症因子水平和治疗应答以及症状改善之间并无明显联系。最后,炎症因子水平升高与抗抑郁治疗抵抗密切相关。伴高炎症活性的抑郁症患者对抗抑郁药物治疗应答不佳,而联合抗炎药物辅助治疗能显著提升难治性抑郁症患者的临床应答率[28]。例如,一项随机双盲安慰剂交叉对照研究显示,具有抗炎活性的L-甲基叶酸盐对伴高基线hs-CRP 水平和治疗抵抗的抑郁症患者的抗抑郁疗效更佳[28]。但是,并非所有炎症因子都与抗抑郁治疗应答相关。Yang等[35]曾系统回顾相关研究,发现治疗前高水平IL-6预示着更差的抗抑郁治疗反应,高水平IL-6和CRP/hsCRP预示着难治性抑郁症患者对抗炎治疗的反应更好,而TNF-α和干扰素-γ(IFN-γ)则无该效应[36]。说明虽然抑郁症与免疫/炎症系统之间的联系广泛且深入,但抑郁症的病理生理机制可能只涉及其中特定的炎症因子相关信号通路。有趣的是,一项针对双相抑郁患者的开放性研究显示,联合使用抗炎活性药物N-乙酰半胱氨酸治疗8周后患者的抑郁症状显著改善,同时社会功能和生活质量也显著提升[37]。在一定程度上说明,炎症因子在双相抑郁和单相抑郁的病理生理机制中可能发挥相似的作用。

需要强调的是,并非所有抑郁症患者都可以从抗炎治疗中获益。一项临床研究发现只有基线CRP>5 mg/L的抑郁症患者接受联合抗炎治疗后抑郁症状得到显著改善[25],而基线CRP≤5 mg/L的患者反而对联合安慰剂治疗反应更好[25]。同样,“抑郁症序贯治疗”(STAR*D)研究的数据分析显示,首阶段接受西酞普兰治疗过程中使用过非甾体抗炎药物的抑郁症患者缓解率低于未使用者,差异具有统计学意义[38]。说明抗炎药物降低了西酞普兰的抗抑郁效应。那么,为什么低炎症活性的抑郁症患者对抗炎治疗的反应更差？回答这个问题有助于深化抑郁症抗炎治疗的机制研究与临床应用。如前所述,炎症因子在中枢神经系统发挥重要的生理功能,在生理水平可支持神经发生和神经可塑性,维护大脑内环境稳态。而抑郁症是一种高度异质性的精神障碍,从病理生理学基础到临床症状表现都存在显著差异,并非所有抑郁症患者都存在免疫/炎症系统功能异常[39]。人为干预可能扰乱炎症系统的稳态,影响炎症因子发挥其调节神经发生和神经可塑性的生理功能,加重抑郁相关症状。此外,Warner-Schmidt[38]团队研究发现抗抑郁药物西酞普兰改善小鼠抑郁样行为是炎症因子依赖性的,该效应被非甾体抗炎药物阿司匹林或者布洛芬所逆转。

综上所述,虽然存在部分阴性结果,但整体来看炎症因子不仅可以有效预测抗抑郁药物治疗的应答情况,还可预测抗炎药物辅助治疗抑郁症的疗效；
对于伴有高炎症活性的抑郁症患者,联合抗炎药物治疗可能有助于更好地改善抑郁症状,且抑郁症状的改善伴随着炎症因子水平的正常化；
对于不伴炎症活性增高的抑郁症患者,可能无法从抗炎治疗中获益,甚至可能加重抑郁症状。

生物学标记可以用于探索疾病的病因学机制、相关病理生理基础,追踪病情变化,预测治疗反应和临床转归。外周性生物标记,如血液、唾液、尿液等来源,具有易采集、低成本、轻创伤等优势,但容易受到外界环境因素干扰。例如饮食结构、生活方式(如吸烟)和体育锻炼能在一定范围内影响炎症因子水平[40],在一定程度上影响了研究结果的可靠性。除此之外,还有很多因素可能影响研究结果的一致性,让炎症因子在抑郁症诊断、治疗中的价值受到质疑。首先,研究所采纳的难治性抑郁症诊断标准存在明显差异。无论是维度性定义还是概念性定义,研究纳入的样本群体在抗抑郁治疗抵抗程度上存在显著差异,对治疗结局造成干扰[25,34,41]；
其次,研究所使用的抗炎药物不同。如前所述,不同炎症因子在抑郁症的病理生理过程中可能发挥不同作用,抗炎药物的选择可能影响治疗结局[25,28,32]；
再者,评价治疗转归的量表不同。蒙哥马利抑郁评估量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale,MADRS)对躯体症状的关注不如HAMD,但后者对症状严重度的变化敏感度不足[42]；
并且HAMD的不同版本之间也存在实效性的差异。例如,HAMD-7版关注抑郁症核心症状而不涉及躯体症状和焦虑症状[43]；
而相比于HAMD-24版,HAMD-17版对非典型抑郁症和忧郁型抑郁症的敏感性不足[44-45]；
最后,相关研究样本量不足[27]、躯体疾病控制不佳[32]、治疗强度不同[27,46]等因素都可能干扰研究结论。

如前所述,抑郁症的抗炎治疗效应是炎症因子水平依赖性的,那么炎症因子的选择和“高炎症活性”的界定至关重要。研究显示,血浆CRP水平与TNF-α和IL-6高度相关(P均<0.05),并且与脑脊液CRP水平也显著相关(P<0.001)；
同时,后者与脑脊液中其他炎症因子受体表达量密切相关(均P<0.05)。由此看来,外周血CRP可以作为机体炎症活性水平的标志物[47]。既往研究表明外周血CRP浓度处于生理水平上三分之一范围内的抑郁症患者可以从抗炎治疗中获益,但相关研究因样本量不足使结论缺乏足够的统计效能[25]。基于此,Yang等[48]的团队当前开展的一项随机双盲安慰剂对照研究尝试验证该假说。前期采样62例抑郁症患者外周血检测CRP浓度确定0.85～10 mg/L为上三分之一水平,拟定处于该范围内的抑郁症患者为伴高炎症活性,观察其是否能够从抗炎药物联合治疗中获益。目前该研究尚未完成,中期分析结果显示联合抗炎活性药物N-乙酰半胱氨酸的难治性抑郁症患者HAMD-17评分减分显著优于安慰剂对照组。然而,仍然有部分研究结果“质疑”CRP作为整体炎症活性标记物的效能。Kruse等[46]研究显示治疗前CRP水平与MADRS评分变化无显著相关性；
Chen等[26]的研究同样发现基线CRP浓度(经log对数转换)无法有效预测难治性抑郁症患者对氯胺酮的治疗反应。总体来说,仍需进一步研究确定具备足够敏感度和特异度的生物标记,并明确“高炎症活性”范围,有利于免疫/炎症假说的发展和应用。在找到具备足够检验效度的标记物之前,联合多系统生物学指标进行复合检测有望提升检测效能,更好地指导抗炎药物的选择和使用。

现有证据更多地支持免疫/炎症系统在抑郁症病因学、病理机制中发挥重要作用,有望以炎症因子作为标记物预测抗抑郁治疗的应答情况、指导临床治疗药物的选择。但是鉴于相关研究的局限性和结果一致性不足,当前很难将研究结论推广应用于抑郁症的临床诊疗。目前抗抑郁治疗药物仍以单胺能系统为主要作用靶点,基于免疫/炎症假说制定新的治疗策略仍有很多工作要做。未来开展的相关研究需要做到混杂因素控制更好、样本同质性更高、样本量更大、难治性抑郁症定义更明确等方面,科学系统地论证炎症因子与抑郁症之间的关系,确定哪些患者可以从哪种抗炎治疗中获益。

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