补阳还五汤联合艾灸治疗晚期非小细胞肺癌血液高凝状态研究*

河北省石家庄市中医院

毕俊芳 王冠军 张丽曼 马小莉 胡秉贤 吴春燕(石家庄 050051)

提要 目的：研究补阳还五汤联合艾灸治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)血液高凝状态(HCS)的临床疗效。方法：选取2019年1月至2020年10月我院中西医结合科收治的晚期NSCLC合并HCS的患者70例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各35例。2组均给予最佳支持对症治疗，治疗组加用补阳还五汤及温和灸，疗程均为4周。评估治疗后的中医证候及卡氏(KPS)评分改善情况；
检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)及血小板(PLT)指标。结果：治疗组中医证候改善、KPS评分提高、有效率均高于对照组(P<0.05)；
治疗组APTT、PT较本组治疗前及对照组治疗后均延长(P<0.05)，FIB、PLT、D-D指标均低于本组治疗前及对照组治疗后(P<0.05)。结论：补阳还五汤联合艾灸能够缓解晚期NSCLC患者的HCS，改善中医证候及生活质量，疗效确切且无不良反应发生。

血液高凝状态(HCS)是指肌体血管内皮细胞受损，凝血、纤溶及抗凝系统功能异常，血液凝固性增高，易于血栓形成的病理状态[1]。恶性肿瘤合并HCS者超过90%，且8.2%～19.2%的患者将最终出现血栓相关事件[2-3]，这也是肺癌患者死亡的主要原因之一[4]。非小细胞肺癌(NSCLC)较小细胞肺癌更易出现HCS[5]，且伴随分期增加HCS亦加重[6]。目前，西医抗凝药物因可能增加出血风险，临床应用受限。

HCS 表现为浓、黏、聚、凝的病理变化过程，与中医“血瘀证”具有相似性，活血化瘀类中药有助于缓解高凝状态[7]。肺癌的基本病理变化为正虚瘀结，“瘀”贯穿于肺癌整个病程中[8]。晚期肺癌患者，正气亏耗严重，正虚加重血瘀，血瘀损伤正气，二者形成恶性循环，故益气活血为此阶段的主要治则。清代医家王清任之名方补阳还五汤具有益气活血、行气补血的功效，切合晚期肺癌气虚血瘀的病机。本研究选择晚期NSCLC合并HCS的患者为研究对象，以补阳还五汤联合温通经络的灸疗为干预措施，探讨该方案的有效性及安全性。

1.1 一般资料 选择对象均为我院中西医结合科收治的晚期NSCLC合并HCS的患者，选取时间节点为2019年1月至 2020年10月，纳入病例70例，运用随机数字表法分为治疗组和对照组,每组35例。2组患者的基线资料比较，差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 2组患者基线资料情况比较

1.2 诊断标准

1.2.1 肺癌诊断标准：符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)》[9]诊断标准，具备病理组织学或细胞学诊断。

1.2.2 高凝状态诊断标准：以《肿瘤高凝状态实验室诊断标准初探》[10]中的诊断标准为参考依据:(1)血小板(PLT)>300×109/L；
(2)凝血酶原时间(PT)缩短>3 s；
(3)活化部分凝血活酶时间(APTT)缩短>3 s；
(4)纤维蛋白原(FIB)>4.0 g/L；
(5)D-二聚体(D-D)>300 μg/L。上述5项指标中有2项或2项以上异常者确立诊断。

1.2.3 气虚血瘀证辨证标准：根据《中药新药临床研究指导原则》[11]《中医诊断学》[12]拟定如下：(1)气短；
(2)神疲乏力；
(3)刺痛，痛有定处而拒按；
(4)面色晦黯；
(5)舌紫黯，脉涩或沉弦。具备上述3项即可诊断。

1.3 纳入标准 (1)符合上述诊断及辨证标准，根据国际抗癌协会第8版肺癌分期标准[13]，确定为不可手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期；
(2)预计生存期≥3个月；
(3)年龄在18～85岁之间；
(4)卡氏(KPS)评分≥60分；
(5)患者知情同意。

1.4 排除标准 (1)近2周内存在活动性出血者；
(2)近2周内曾应用抗凝、抗血小板聚集、溶栓药物，曾应用活血化瘀类中药者；
(3)不宜艾灸者；
(4)合并其他严重疾病者；
(5)交流困难者；
(6)对所用到的中药及诊疗设备过敏者。

1.5 治疗方法 2组患者均给予最佳支持对症治疗；
治疗组同时予补阳还五汤及灸疗。(1)补阳还五汤基础方：生黄芪30 g，当归、赤芍各15 g，桃仁、红花各10 g，川芎15 g，地龙10 g。临证时，气虚甚或伴阳虚者，增加生黄芪用量；
阴血亏虚甚则增加当归用量，酌加玄参之品；
血瘀甚则酌加赤芍、桃仁用量。药物均由我院草药房提供，由我院煎药室负责煎煮。每日1剂，水煎2次兑匀，共煎药500 mL，分别于早晚餐后30 min服用250 mL。(2)艾灸：充分暴露神阙、双侧足三里，对准施治穴位，距皮肤2 cm，予艾条温和悬灸法施灸，以患者感到局部温热、舒适无灼痛感且局部皮肤呈红晕为度，每日灸1次，每次灸15 min。2组患者均连续治疗4周为期。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分：按照《中药新药临床研究指导原则》[11]，将患者的每项中医证候分为无、轻、中、重的4个等级，对应分值为 0、2、4、6 分，每位患者各项评分相加即是该患者的证候总积分。采用尼莫地平法计算公式，证候积分减少比例=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。显效:积分减少比例≥70%；
有效:积分减少比例≥30%；
无效:积分减少比例<30%；
总有效率 =(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.6.2 生活质量：采用卡氏(KPS)评分标准[14]：与治疗前比较，评分增加≥10分为显效，评分减少≥10分为无效，其余为有效。总有效率 =(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.6.3 高凝状态相关指标：PT、APTT、FIB、D-D、PLT，采用SYSMEX的全自动血凝仪和血细胞分析仪进行检测。

1.6.4 安全性指标：主要观察有无出血。上述所有观察指标均于治疗前、后各记录1次。

2.1 中医证候改善情况比较 治疗后治疗组中医证候改善，总有效率(82.9%)高于对照组(51.4%)，差异有显著性(Z=-2.083，P=0.037)。详见表2。

表2 2组治疗前后患者中医证候疗效情况 例(%)

2.2 KPS评分情况 治疗后，2组间经秩和检验比较，治疗组卡氏评分增加，总有效率(85.7%)高于对照组(65.7%)(Z=-2.535，P=0.011)。详见表3。

表3 2组治疗前后患者卡氏评分改善情况比较 例(%)

2.3 高凝状态相关指标情况 治疗前2组APTT、PT、FIB、PLT、D-D基线指标比较，P均>0.05。2组治疗后，治疗组APTT、PT较本组治疗前及对照组治疗后均延长(P<0.05)，FIB、PLT、D-D指标均低于本组治疗前及对照组治疗后(P<0.05)；
对照组组内比较，差异无显著性(P>0.05)。详见表4。

表4 2组治疗前后高凝状态相关指标情况比较

2.4 安全性观察 治疗前后2组患者均无出血的情况发生。

肺癌是目前全世界最常见的癌症之一[15]。NSCLC占所有肺癌的绝大多数，以腺癌和鳞状细胞癌为主[16-17]。大多数患者确诊时，已经处于局部晚期甚至伴有远处转移，肌体的血液往往处于高凝状态[18-19]，导致血栓栓塞性疾病的风险增加，也与肿瘤的发展、浸润和转移密切相关。采取积极的抗凝治疗，尤其是更加个体化和精确化的抗凝措施是非常重要的。

补阳还五汤中生黄芪充肺脾之气，令气旺血行、行气化瘀；
当归活血化瘀；
川芎、赤芍、桃仁、红花四药合用增强当归活血化瘀之力；
久病入络，瘀血阻滞，络脉不通，予地龙通经活络；
全方共奏补气行气、活血化瘀之功。一项针对气虚血瘀模型大鼠的实验表明[20]，该方能抑制血小板聚集，减轻HCS。艾灸具有温通效应，可行气活血，具有温润效应，可益气温阳；
具有温补效应，可扶阳补气、滋阴养血。“足三里”为足阳明胃经的合穴，晚期肺癌患者肺气虚损，虚则补其母，培土以生金，补气促血行；
神阙作为先天之结蒂，艾灸此穴能培补元气，通行全身气血。研究发现[21]，艾灸能缓解血液高凝高黏状态，降低肿瘤患者静脉血栓栓塞(VTE)的发生风险。

APTT和PT主要反映内源性和外源性凝血系统中各种凝血因子的含量和功能，二者指标下降是肌体高凝状态的表现。文献报道，大约21.6%的肺癌患者存在血小板增多症，尤其常见于晚期肺癌患者，在患者VTE的发展中起着重要的促进作用[22]。FIB与D-D和PLT联合应用，有助于识别有高危血栓风险的肿瘤患者[23]。本组资料显示，治疗前，2组的APTT和PT低于正常值，FIB、D-D及PLT指标均高于正常值，提示肌体处于高凝状态。治疗后治疗组的 APTT、PT指标延长，PLT、D-D、FIB指标下降，说明补阳还五汤联合艾灸能够改善晚期NSCLC患者的高凝状态，有助于减少血栓栓塞症的发生。

本组资料显示，治疗后治疗组的气虚血瘀相关证候及生活质量均有改善，总体疗效优于未接受中医中药治疗的对照组，说明补阳还五汤联合艾灸疗法既能治疗血瘀之标证，又可治疗气虚之本证，标本兼顾，内治外治相结合，疗效相得益彰。总之，针对晚期NSCLC患者，补阳还五汤联合艾灸，能改善患者气虚血瘀证候及生活质量，缓解HCS。本课题，笔者仅采用常规凝血试验，力争今后能够联合血栓弹力图检测，以期及早发现HCS，并尽早施予干预措施，降低血栓发生风险，对改善预后发挥积极的作用。

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