法布里病的诊疗体会

程 震 范文静

［作者单位］东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心(南京,210016)

法布里病(Fabry disease,FD)是一种罕见的遗传代谢疾病,是由X染色体GLA基因突变导致α半乳糖苷酶 A(α-Gal A)活性降低或完全缺乏,造成其代谢底物在肾脏、心脏、外周及中枢神经、皮肤、胃肠道及眼部等部位贮积而致病。国家肾脏疾病临床医学研究中心近20余年诊断FD 50余例,现总结诊疗体会如下。

据文献报道,在高加索男性中FD的发病率为1/40 000～1/117 000,是第二常见的溶酶体贮积性疾病。在不同国家和地区对新生儿筛查的结果显示,FD的发病率从1/3 100～1/7 683。目前暂无国内FD的发病率数据,而国内针对FD的研究多为个案报道或病例系列报告,较大的中心也不过几十例确诊FD的患者,这与其发病率是不符的,提示仍有较多患者未得到诊治。对不明原因的慢性肾脏病(CKD)患者进行酶活性筛查、家系筛查、高危人群筛查及新生儿筛查,可助于明确该病的发病率、提高诊断率。在发现先证者后,也应对先证者进行家系筛查,有助于及早发现和诊断潜在的患者。

FD作为一种罕见病,很多临床医生对其认识不充分。FD临床症状多样性、多系统症状非特异性,造成其临床漏诊、误诊率高,多存在诊断延迟,随着疾病进展,患者逐渐出现心肌肥厚、脑卒中、肾衰竭等严重并发症而导致早亡,造成此类患者总体预后较差。Michael Beck等学者对20年来全球登记注册的FD患者进行的回顾分析与总结的研究显示,FD患者从出现症状至确诊的中位时间为4～14年。国内文献报道,FD患者从出现临床症状至明确诊断时间平均为14.8年,甚至有的患者可达几十年。2018年,本中心回顾性分析了31例肾活检确诊的FD患者(男性20例,女性11例),平均延迟8年才得到确诊。随访62(8～156)月,将患者分为肾功能下降组和肾功能稳定组,发现肾功能下降组男性更多、起病年龄更早、高血压更常见、皮肤血管角瘤更常见、Mainz严重程度评分指数(MSSI)积分更高、肾组织节段硬化比例更高。

组织活检病理肾活检病理诊断是因肾脏受累而就诊的FD患者确诊的主要手段,与心肌组织活检相比,肾活检难度及风险明显降低。FD肾损害表现为光镜下可观察到肾小球足细胞广泛胞质空泡样改变(甲苯胺蓝染色示胞质内蓝色颗粒)、呈蜂巢状,随着疾病不断进展,肾小球出现节段硬化和球性硬化,电镜下可观察到以肾小球足细胞为主的多种细胞胞质内大量嗜锇性髓样小体、斑马小体。髓样小体和足细胞空泡变性是FD的典型改变,但一些特殊用药,如抗抑郁药、抗生素、羟氯喹或者某些疾病如辅酶Q2肾病也可出现髓样小体,需加以鉴别。

多数FD肾病患者肾组织病例免疫荧光均阴性,但FD合并其他肾病并不少见,如合并IgA肾病、膜性肾病。本中心肾活检诊断的50余例FD患者中,9例合并IgA肾病,3例合并膜性肾病,1例合并糖尿病肾病。

特异性生物标志物检测及影像学辅助诊断干纸片法检测α-Gal A活性简单快捷,可用于诊断FD、监测疾病严重度和进展,评估治疗效果。但女性患者另一正常X染色体仍可编码产生α-Gal A,其活性可正常,故还需结合GLA基因检测来确诊。鉴于中国CKD患者群体庞大,普筛存在较大难度,应对哪些患者进行筛查,我们体会如下,(1)有明确肾脏病家族史、无条件或不能行肾活检的CKD患者,存在肾外的多系统症状,如皮疹、周围神经痛、心肌病变,需考虑FD可能,可使用干纸片法进行酶活性的筛查。(2)肾活检病理中观察到肾组织细胞髓样小体和空泡变性的患者。(3)因心肌病变就诊,或CKD患者住院期间因心电图、心脏超声或心脏磁共振(CMR)成像等检查而发现病因未明的心脏病变,需考虑进行筛查。多普勒及CMR诊断和评估是FD心脏受累严重程度和疗效的重要手段。FD心脏受累通常表现为对称性、向心性左心室肥厚(LVH),右心室肥厚(RVH)发生率在30%～70%,但右心室功能通常不受损,也有部分患者表现为非对称性室间隔肥厚、左心室流出道梗阻、心尖肥厚、乳头肌肥大。有研究发现,FD心肌损害者的乳头肌面积、乳头肌面积/左心室周长比值均显著高于心脏淀粉样变性和主动脉狭窄所引起的LVH。在心电图上早期可反映为PR间期缩短、复极化异常和左心室电压异常。心脏超声和斑点追踪成像可识别出早期的心脏收缩和舒张功能异常,心脏核磁共振T1 mapping可反映心脏组织内脂质沉积情况,GL-3贮积可致平扫T1下降,具有诊断意义。

基因检测对临床疑诊FD的患者,或无条件进行组织活检明确诊断的患者,以及干纸片法检测α-Gal A活性无法确诊的女性患者,可通过基因检测(外周血、干血纸片样本或头发毛囊等组织),发现GLA基因突变可诊断FD。

2019年12月,注射用阿加糖酶β在我国获批并上市,随后,阿加糖酶α注射液亦获批。随着上述药物纳入医保范围,患者的治疗费用大幅降低。近年来,国家对罕见病群体的高度重视,建立全国罕见病诊疗协作网,并在全国启动了罕见病病例诊疗信息登记、协作诊疗工作,使这些罕见病患者得到及时、有效的酶替代治疗(ERT)。

FD的治疗目标在于延缓疾病进展,降低重要器官并发症的发病率,延长患者生存期。本中心近年来,对确诊FD的患者启动ERT(阿加糖苷酶 α注射液),安全性良好,过敏发生率低,对于改善患者的神经症状起效较快,但对蛋白尿甚至心、肾功能不全者需要更长的时间来观察疗效。定期检测患者α-Gal A和代谢底物水平进行疗效评估有助于及时调整治疗方案。对于合并IgA肾病和膜性肾病的患者,我们予以相应的肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂或免疫抑制剂治疗。1例28岁合并膜性肾病的FD女性患者,肾损害表现为肾病综合征,在经过ERT、小剂量激素及他克莫司治疗后,尿蛋白转阴。

小结:FD是一种多系统受累的遗传代谢疾病,现有的酶活性筛查方便快捷。通过及时识别特异性临床症状、特殊病理改变及影像学改变,进行筛查以及早期诊断并给予有效的ERT,可助改善这类患者的预后、改善其生活质量,指导优生优育。目前该病的漏诊和诊断延迟仍较为普遍,需要多学科协作,加强科普宣教,以避免漏诊和早期诊治,从而改善患者预后。

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